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发布日期:2014-12-11   来源:  作者:

HSP27在卵母细胞发育/发育障碍中功能研究

项目负责人:马翔

    多囊卵巢综合症(polycystic ovary syndrome,PCOS)是临床不孕症常见原因之一,发病率在已婚妇女中约4%-7%。该综合症的临床特征主要月经不调或闭经、稀发排卵或不排卵、高雄激素血症及B超见双侧卵巢多囊性改变。50%患者伴有多毛、肥胖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症等症候群。远期并发症还有代谢综合征、子宫内膜癌、糖尿病、冠心病等重大健康问题。PCOS主要由于不排卵或稀发排卵,因此它是研究卵细胞发育和成熟过程的临床病理模型,发病机制涉及多种神经内分泌及代谢系统通路和多种卵巢局部的蛋白质调控因子等,某种调节机制的失常可以导致多种反馈失衡和连锁反应,产生临床表型的多样化和分类治疗的复杂性。

    热休克蛋白27(HSP27)是在正常人和多囊卵巢综合症患者卵巢中筛选的差异表达蛋白质,通过我们之前的研究发现:HSP27在PCOS卵巢中表达下降,Western Blot 验证证实;前期研究同时提示HSP27主要表达于生长卵泡的卵母细胞,在PCOS病人中卵母细胞HSP27低表达或表达消失。

    目前,HSP27做为一种抗凋亡因子,在体细胞内的功能研究较为清楚,但是尚未在卵巢中研究其功能。它属于热休克蛋白家族成员之一,属于小分子热休克蛋白家族,由132~186个氨基酸组成,其作用广泛,涉及抗凋亡、激素代谢、神经信号传导、血管内皮功能,胰岛素抵抗等诸多方面,在人体中主要分布在生殖及神经内分泌网络中的许多重要组织,包括卵巢、睾丸、肾上腺等,并通过多种途径发挥抗凋亡生物作用。

    目前对于PCOS的发病机制尚有很多未知的环节未被认识,但是大量的文献和研究提示在PCOS患者卵巢中存在着凋亡/抗凋亡的失衡。HSP27可能通过抗凋亡机制的紊乱导致卵泡发育的停滞而不能正常周期性凋亡。推测因为凋亡通路的异常,使得一批小卵泡不能正常闭锁,无法被选择产生优势卵泡,导致PCOS中的多卵泡发育现象。由于HSP27在卵巢内主要表达于生长卵泡的卵母细胞,在PCOS病人中卵母细胞HSP27低表达或表达消失,那么提示HSP27是否参与了PCOS卵母细胞凋亡的失衡,从而导致排卵障碍的形成? 以及HSP27的是怎样影响卵母细胞的发育和成熟?是通过那些分子机制调控实现的?

    鉴于对HSP27蛋白在卵细胞发育中的功能研究尚属空白,本课题期望能深入地研究HSP27蛋白的功能,以卵母细胞作为模型,以未成熟卵体外培养成熟为基础,利用卵细胞显微注射技术、RNA干涉技术平台、及构建的HSP27基因腺病毒表达载体转染卵母细胞超表达目的蛋白等分子生物学的技术,使该蛋白超表达或阻断该蛋白表达,研究HSP27在卵母细胞各个凋亡通路中的作用,初步阐明HSP27参与的卵母细胞的发育和成熟作用机制,及作为一种凋亡因子参与PCOS凋亡失衡的作用机制,有助于更深入地了解卵细胞发育障碍的原因,为诊断和治疗PCOS提供理论根据,为临床PCOS患者提供更好的治疗。

 

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